“β-淀粉样蛋白假说”被质疑？绿谷制药AD新药指向新路径

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年痴呆，是一种神经退行性脑部疾病。1906年Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结，伴有神经元细胞退化，并且大脑皮层出现很多斑块，于是将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”。随着现代医学的发展，人们发现AD特征性病理变化：大脑β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积形成老年斑（Plaque），Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结（NFTs）以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生。然而，AD的发病机理以及治疗依然是世界难题。

　　据《World Alzheimer Report 2018》统计，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗负担。目前，美国FDA批准的六种AD治疗药物均为症状改善药物。这些药物既不能减轻AD的病理变化，也不能延缓疾病的病程进展。

　　进入21世纪以来，全球各大公司的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行开发，但由于失败案例实在太多，尤其是BACE和Aβ这两个靶点上的高失败率，使得从学术到药物临床实验对“β-淀粉样蛋白假说”不断提出质疑。令人欣喜的是，21世纪阿尔茨海默病新药的研发，除了失败，还有创新。随着针对单一机制开展的药物研发纷纷失败，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的研发思路，正在发出更多的声音，甚至逐渐形成一股趋势。比如，微生物组对大脑的影响越来越受到关注，针对中枢神经系统疾病，研究人员的目光已逐步转向肠道微生物或者肠道免疫特征与中枢神经系统之间联系的研究。

　　2019年9月6日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在Cell Research杂志上发表了题为Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s  disease progression的研究论文。研究发现，在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。同步，该团队发现新型AD治疗药物甘露特钠胶囊（九期一®）通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

　　值得提出的是，甘露特钠胶囊作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，为抗AD复杂疾病的药物研发提供全新干预方法。